POLYKYSTOSE RENALE

 

La polykystose renale (PKR) est une maladie caractérisée par la présence dans les 2 reins de nombreux kystes, c'est à dire de cavités limitées par une couche de cellules constituant la paroi du kyste. Ces kystes se forment à partir des tubes du rein et du liquide va s'accumuler à leur intérieur.Ils vont progressivement augmenter de volume, comprimer les autres structures normales du rein et les empêcher de fonctionner : ils risquent donc d'entrainer une insuffisance rénale.

C'est une maladie héréditaire dont il existe 2 formes : l'une, de beaucoup la plus fréquente, est la polykystose rénale autosomique dominante se révélant surtout chez l'adulte, l'autre beaucoup plus rare, la polykystose rénale autosomique récessive interessant surtout l'enfant. Comme dans toute maladie héréditaire, c'est l'anomalie, appelée "mutation",d'un seul gène qui sera responsable de la maladie. On rappelle que les gènes sont situés sur les chromosomes et que chaque cellule d'un individu renferme 23 paires de chromosomes : 22 paires appelées "autosomes", et 1 paire constituée par les chromosmes sexuels (XX chez la fille, XY chez le garçon); chaque paire est constituée d'un chromosome hérité du père et d'un chromosome hérité de la mère.

POLYKYSTOSE RENALE AUTOSOMIQUE DOMINANTE

La maladie polykystique rénale autosomique dominante, PKD est fréquente, survenant chez environ 1/1000 naissances , donc environ 60.000 sujets touchés en France.Caractérisée par de multiples lésions kystiques situés dans les 2 reins, il s'agit d'une maladie non pas localisée uniquement au rein mais pouvant toucher beaucoup d'autres organes (foie, pancréas, vaisseaux cérébraux, valves cardiaques, intestin).C'est la plus fréquente des maladies héréditaires rénales. La moitié des cas resteront silencieux pendant toute la durée de la vie. Elle est à l'origine de 10% à 15% des insuffisances rénales chroniques terminales.

Génétique : le terme "autosomique" veut dire que l'anomalie du gène est située sur l'un des 22 autosomes, et le terme "dominante" signifie qu'il suffit que cette anomalie soit présente sur un seul des 2 chromosomes hérité soit du père soit de la mère, pour que la maladie apparaisse, le caractère normal de l'autre chromosome ne protégeant pas le sujet atteint, le gène muté domine le gène normal. Le plus souvent on sait dans les familles que la PKD se transmet d'une génération à l'autre : un sujet atteint a l'un de ses parents, père ou mère, atteint, et lui-même pourra transmettre la maladie à une enfant, fille ou garçon, dans 50% des cas. Ce pourcentage est fourni par les statistiques, et dans une famille donnée on peut observer une répartition différente.

Dans 85% des cas, l'anomalie génétique est localisée sur le bras court du chromosome 16, locus appelé PKD1. Chez les autres malades, l'anomalie est localisée sur le bras court du chromosome 4, locus appelé PKD2. Un troisième gêne, non identifié, serait en cause dans une petit nombre de familles.Le produit du gêne PKD1, polycystine 1,est une substance protéique qui serait impliquée dans les phénomènes d'adhésivité entre protéines et cellules, et son anomalie conduirait à un défaut dans le développement cellulaire.

Bien que l'anomalie génétique soit présente dans toutes les cellules, l'expression de la maladie est très variable d'un sujet à l'autre : chez plus de la moitié des porteurs de polykystose, la maladie restera silencieuse durant toute la vie.

Les kystes, remplis d'un liquide jaunâtre, parfois teinté de sang, sont localisés dans les 2 reins, l'atteinte étant souvent asymétrique. La taille des kystes varie de quelques millimètres à plusieurs centimètres; le volume des reins pouvant être énorme, 3 à 4 kgs. Ces kystes se développent à partir des différents segments tubulaires, le kyste commencant comme une dilatation de la paroi , et le liquide dérive de la filtration glomérulaire. L'accumulation progressive de liquide est à l'origine de la croissance du kyste.

Manifestations rénales : . Les premières manifestations apparaissent en général après 25-30 ans, d'où l'ancien nom de "polykystose rénale de l'adulte". Il est cependant important de souligner que la PKD peut être présente dès le jeune âge, vers 10 ans, d'exceptionnels cas périnataux étant décrits, pouvant prêter à confusion avec la forme récessive PKR.

Manifestations rénales

·                    Hypertension artérielle: 60% - 100%

·                    Hématurie macroscopique: 50%

·                    Protéinurie : 50%

·                    Infection : 30 - 50%

·                    Douleurs

·                    Lithiase : 10% à 35%

·                    Insuffisance rénale : 50% à 60 ans

Hypertension artérielle : très fréquente elle est très souvent le signe révélateur de la maladie.Elle est dûe à la compression des vaisseaux par les kystes qui entraine une augmentation de la sécrétion de rénine, hormone hypertensive.Facteur de risque cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche) et rénal (aggravation de l'insuffisance rénale), cette HTA doit être énergiquement traitée : éviter l'excès de sel dans l'alimentation et prendre des médicaments antihypertenseurs, en particulier les inhibiteurs de l'enzyme de conversion ( à ne pas utiliser dans le 3° trimestre d'une grossesse) et/ou les antagonistes calciques.

Hématurie macroscopique : l'émission d'urines sanglantes est fréquente, en général en rapport avec la rupture d'un kyste, facilitée par une effort physique excessif ou par une infection. Elle est souvent récidivante. De durée variable, 2 à 5 jours, elle se tarit le plus souvent spontanément. Son traitement implique repos et boissons abondantes pour éviter l'obstruction des voies urinaires par un caillot. Elle peut être plus grave, du fait de son abondance ou de son association avec de la fièvre, pouvant nécessiter une hospitalisation.

Douleurs : les kystes des reins sont en général indolores, mais lorsqu'ils sont volumineux ils peuvent entrainer des douleurs lombaires ou abdominales, sourdes et quasi-permanentes.Elles sont en général calmées par les analgésiques (paracétamol, aspirine) dont il faudra cependant éviter l'usage trop longtemps poursuivi puisqu'ils peuvent favoriser une insuffisance rénale. Lorsqu'elles deviennent invalidantes, non calmées par les analgésiques, et que l'échographie montre un kyste particulièrement volumineux, l'avis d'un urologue sera demandé (la ponction-aspiration peut être bénéfique, mais avec souvent récidive des douleurs). Des douleurs aigues sont en rapport avec une complication (torsion ou rupture d'un kyste, calcul).

Lithiase rénale : les calculs sont présents chez environ 20% des patients (vs 8% dans la population générale), cette lithiase est à prédominance d'acide urique.Le scanner est la meilleure méthode de détection. Lorsqu'elle entraine des douleurs, son traitement n'est pas facile, et doit être fait en milieu spécialisé.

Infection urinaire : fièvre et douleurs sont en rapport avec un kyste infecté, les facteurs favorisants l'infection urinaire étant identique à ceux notés dans la population générale. La preuve de l'infection peut être difficile, de même que la différence avec une hémorragie intrakystique, qui peut également donner douleur et fièvre.Le traitement doit comporter des antibiotiques capables de traverser par diffusion la paroi kystique : TMS, ciprofloxacine, et dans une moindre mesure le chloramphenicol. Le traitement, qui doit souvent être prolongé plusieures semaines, est en général efficace. En cas d'échec, la situation est préoccupante et doit être évaluée en milieu spécialisé.

Insuffisance rénale : la probabilité d'arriver au stade de l'insuffisance rénale terminale est de 25% à l'âge de 50 ans et de 50% à l'âge de 60 ans. Les facteurs d'aggravation rapide sont le jeune âge(< 30 ans) au moment du diagnostic, le sexe mâle, l'hypertension artérielle surtout si elle est d'apparition précoce, les épisodes d'hématurie macroscopique, et les sujets relevant de l'anomalie génétique PKD1 ont une évolution plus rapide que ceux correspondant au locus PKD2.. L'absence d'anémie, voire une tendance polyglobulique est un caractère bien connu, en rapport avec une hyperproduction d'érythropoiétine.

Le traitement conservateur comporte avant tout le contrôle de l'hypertension artérielle par les IEC (inhibiteurs de l'enzyme de conversion), réduisant l'insuffisance cardiaque et le risque de rupture d'anévrysme intracranien;ce traitement ralentit la dégradation rénale. L' efficacité des régimes de restriction protidique est discutée.La décompression de kystes volumineux par aspiration percutanée, avec ou sans sclérose, ou par drainage chirurgical, n'a aucun effet de ralentissement de l'insuffisance rénale.

L'épuration extra-rénale est particulièrement efficace chez ces patients, la survie à 5 ans étant de 10% à 15% supérieure à celle notée dans les autres catégories de malades dialysés; la moindre incidence des complications vasculaires, en particulier coronaires, en serait l'explication. La dialyse péritonéale peut être retenue chez ces malades, mais doit tenir compte du risque de hernie inguinale ou ombilicale. Sous hémodialyse, l'infection des kystes, les douleurs et les hématuries continuent à marquer l'histoire clinique.

La transplantation rénale donne de très bons résultats. Avant la greffe, on devra discuter une néphrectomie en cas d'infection kystique persistante ou de rein de volume excessif. Le bilan devra porter une particulière attention à la détection d'une diverticulose colique et d'anévrysme intracranien chez les sujets à risque (cf. plus loin).Un éventuel donneur vivant intra-familial ne devra être accepté qu'après l'âge de 30 ans et un bilan radiologique rénal complet. En post-greffe, on note une plus grande fréquence de la polyglobulie.

Manifestations extra-renales : l'ADPKD est une maladie "systémique", comme s'il y avait une anomalie généralisée dans la différenciation des cellules.

Manifestations extra-rénales

·                    Kystes hépatiques

·                    Diverticulose colique

·                    Kystes ovariens

·                    Valvulopathies cardiaques

·                    Anévrysme intracranien

·                    Hernie inguinale/ombilicale

Kystes hépatiques : développés à partir des canalicules biliaires, leur incidence passe de 10% chez les sujets de moins de 30 ans à plus de 40% au delà de 60 ans, et plus de 75% chez les sujets en dialyse. Leur développement massif est surtout noté chez la femme aux antécédents de grossesses multiples. La plupart des patients sont asymptomatiques, le tissu hépatique est normal de même que les tests biologiques hépatiques. Cependant, certains patients accusent des signes en rapport avec le volume trop important du foie: impression de distension abdominale, incomfort, perte d'appétit favorisant une dénutrition. La chirurgie (drainage, ablation partielle du foie) sera envisagée dans les cas extrêmes.

Anévrysmes intracraniens : les anévrysmes, c'est à dire une dilatation localisée d'un vaisseau sanguin, sont développés en général à partir de l'artère cérébrale moyenne; ils sont multiples dans 1/3 des cas, et leur incidence augmente avec l'âge, atteignant 10% chez les sujets âgés, et 20% ches les sujets ayant des antécédents familiaux d'accident vasculaire. Leur risque est la rupture, avec hémorragie dans le cerveau ou dans les méninges. Les facteurs de risque sont des antécédents familiaux et surtout une hypertension artérielle non contrôlée. Leur dépistage systématique (scanner, ou mieux angiographie- résonnance magnétique) n'est pas justifié, la plupart des anévrysmes détectés systématiquement étant de petit volume, avec un faible taux de rupture, et ne relevant pas de la neuro-chirurugie Par contre, l'exploration vasculaire doit être faite chez les malades à risque ou présentant des signes prémonitoires (céphalées), l'indication neuro-chirurgicale étant en général retenue pour les anévrysmes > 10mm de diamètre.

Les autres manifestations extra-rénales restent longtemps asymptomatiques, mais leur incidence croit avec l'âge, donc plus fréquents chez les polykystoses de type PKD2. Depuis que la survie des malades sous dialyse augmente, leur constatation devient plus fréquente, et elles peuvent nécessiter un traitement adapté chez les dialysés ou en prétransplantation : le développement de diverticules sur la paroi du gros intestin ( "diverticulose colique" ) est la plus importante du fait d'un risque risque d'infection ou de perforation.

Diagnostic : il sera facile chez un sujet présentant des antécédents familiaux et chez lequel on trouve à l'examen abdominal deux masses volumineuses . L'echographie est l'examen de base, montrant 2 reins dont la taille est augmentée, > 12 cm ou 4 vertèbres, avec de nombreux kystes hypoéchogènes à renforcement postérieur, de taille variable, de quelques mm à plus de 5 cm. Le scanner objectivera mieux la diffusion des kystes aux autres organes, et confirme une éventuelle complication intra-kystique. L'urographie intraveineuse est inutile.

Le diagnostic peut être plus difficile chez un sujet asymptomatique, sans antécédent familial connu du fait que certaines polykystoses (surtout celles non PKD1) ne se révèlent que tardivement et que les ascendants ont pu décéder d'autres causes. C'est également le cas chez un adulte jeune pour lequel un conseil génétique est demandé, ou encore celui d'un donneur potentiel pour une transplantation rénale intra-familiale. Le scanner détecte des kystes de 0,5 cm de diamètre et l'échographie ceux d'un diamètre de 1 cm. Chez les sujets du type PKD1, on admet le diagnostic de polykystose rénale si l'échographie objective :

o                   2 kystes uni ou bilatéraux chez un sujet < 30 ans

o                   2 kystes dans les 2 reins chez un sujet entre 30 et 59 ans

o                   4 kystes au moins dans chaque rein si > 60 ans

Chez les sujets du type PKD1, une échographie normale exclut le diagnostic après 30 ans. Par contre, chez les sujets du type PKD2, pour lesquels le développement des kystes est plus tardif, une échographie normale à 30 ans n'exclut pas la possibilité de polykystose.

Le dépistage systématique repose, en l'absence de test génétique spécifique, sur l'échographie. Chez un sujet asymptomatique, l'examen ne sera pas réalisé avant l'âge de 20 ans, et on a pu signaler ses inconvénients : retentissement psychologique d'un résultat positif, éventuelles conséquences professionnelles (éviter certains métiers exigeants des efforts physiques ou exposants aux trausmatismes abdominaux ?) ou individuelles (assurance, éviter certains sports). Ses avantages sont cependant évidents : nécessité de plus en plus forte d'informer complètement les interessés, permettre une prévention des complications, en particulier l'hypertension artérielle, et rassurer les sujets non atteints puisque la moitié des sujets d'une famille à risque seront indemnes, sans risque de transmettre la maladie à leurs enfants. Dans les cas où l'échographie est douteuse, on peut compléter le bilan par une étude génétique du DNA des différents membres de la famille.

POLYKYSTOSE RENALE AUTOSOMIQUE RECESSIVE

Maladie de l'enfant, d'où son nom de "polykystose infantile", la PKR est rare (1/20.000 à 40.000 naissances), touchant un enfant né de parents qui sont sains mais qui, sans le savoir, sont tous les deux porteurs de la mutation : le terme "récessif" veut dire que la mutation, si elle n'est présente que sur un seul chromosome, n'est pas suffisante pour provoquer la maladie. Le risque d'avoir une enfant malade est de 25%, et son risque d'être un porteur est de 50%. Le gêne est localisé sur le chromosome 6, mais son produit n'est pas identifié. Les kystes rénaux se développent uniquement à partir du tube collecteur, et il s'agit de micro-kystes, d'un diamètre < 3 mm. L'association à une atteinte hépatique est constante, sous forme d'une prolifération et dilatation des canaux biliaires (qui évacuent la bile sécrétée par le foie).

Le tableau clinique est variable:

·                    dans les formes les plus graves, la maladie est découverte au 5° mois de la grossesse par une échographie montrant des gros reins hyperéchogènes, sans kystes visibles; ces reins ne fabriquant pas d'urine, il n'y a pas de liquide amniotique; de plus ces reins volumineux empêchent le développement des poumons, et ces enfants meurent soit in utero, soit quelques heures après leur naissance.

·                    dans les formes modérées, c'est

o                    soit l'échographie faite à la 30° semaine qui montre des gros reins, mais cette fois -ci capables de fabriquer de l'urine donc avec un liquide amniotique normal

o                    soit à la naissance la découverte d'un gros rein avec distension abdominale, d'une hypertension artérielle, d'une infection urinaire, parfois de troubles métaboliques en rapport avec un déficit tubulaire (perte de bicarbonates dans les urines).L'échographie montre deux gros reins hyperéchogènes.

Tous ces troubles peuvent être traités efficacement, et si l'enfant est suivi en milieu pédiatrique spécialisé, l'insuffisance rénale évolue lentement : 1/3 des enfants doivent être dialysés avant l'âge de 15 ans, 40% avant l'âge de 20 ans. Mais l'atteinte hépatique va compliquer l'évolution sous dialyse ou après greffe : la fibrose hépatique entraine une hypertension portale sévère avec ses risques d'hémorragie digestive, la dilatation des voies biliaires favorise une infection . La double transplantation rein-foie est la solution qui peut être retenue.

Le tableau suivant rappelle les différences entre PKD et PKR

 

PKD

PKR

synonyme

Polykystose rénale de l'adulte

Polykystose rénale de l'enfant

incidence

1/ 1.000

1/20.000

début clinique

20-40 ans, mais parfois chez l'enfant

période périnatale

kystes

développés à partir de tous les segments tubulaires

développés à partir du tube collecteur

foie

kystes

fibrose hépatique

maladie systémique

oui

non

gène

chromosome 16 ou 4

chromosome 6