SOCIETE ALGERIENNE DE PATHOLOGIE 2000  

 

TROISIEMES JOURNEES NATIONALES DE PATHOLOGIE
Résumé1

Tumeurs des tissus mous en pathologie pédiatrique 

Francis Jaubert - Groupe Hospitalier Necker-Enfants Ma

des Paris

Les tumeurs des tissus mous sont définies comme des tumeurs développées à partir d’une cellule souche conjonctive indifférenciée totipotente.

Les tumeurs des tissus mous en pédiatrie associent les tumeurs conjonctives et les neuroblastomes ; les lymphomes sont exclus par définition bien qu’ils soient un diagnostic différentiel fréquent. Ces tumeurs sont classées le plus souvent selon le type de différentiation observé et leur pronostic varie de bénin à malin avec un certain nombre de stades intermédiaires.

Les neuroblastomes représentent 10% des tumeurs de l’enfant et les tumeurs conjonctives 7%. Parmi ces dernières les rhabdomyosarcomes sont les plus fréquents (50%), ils comportent les formes alvéolaires et embryonnaires. Les formes embryonnaires des rhabdomyosarcomes comprennent les formes à cellules fusiformes et les formes botryoides. Ils sont donc des diagnostics différentiels dans presque tous les chapitres.

Le scanner est le meilleur moyen d’étude radiologique. La biopsie chirurgicale est recommandée car elle permet de faire la cytogénétique et / ou la biologie moléculaire de ces tumeurs qui sont devenues des outils diagnostiques et pronostiques majeurs dans certains cas. La biopsie à l’aiguille fournit un fragment trop petit et l'exérèse d’emblée est souvent faite à l’occasion d’une erreur de diagnostique.

D’un point de vue sémiologique les tumeurs des tissus mous peuvent être divisées en quatre grandes catégories : tumeurs à cellules rondes (lymphomes exclus), tumeurs à cellules fusiformes, tumeurs à cellules épithélioides, et tumeurs myxoides.

Tumeurs à cellules rondes (tumeurs à cellules basophiles) :

Celles-ci comprennent les neuroblastomes, les tumeurs du groupe sarcome d’Ewing/PNET, les tumeurs desmoplasiques à petites cellules rondes, les rhabdomyosarcomes alvéolaires, les sarcomes a cellules claires et les chondrosarcomes myxoides.

Les neuroblastomes sont une prolifération tumorale de neuroblastes plus ou moins bien différenciés. CD56 ou N-CAM est un bon marqueur de différenciation neuroblastique. Sa positivité est membranaire et met aussi en évidence les prolongements cytoplasmiques des cellules en cours de différenciation qui correspondent au neuropiles dont l’aspect un peu feutré prête à confusion avec du stroma. Il peut exister des formations en rosettes avec les neuropiles au centre et les noyaux au pourtour. L’apparition d’un cytoplasme abondant évoquant des cellules ganglionnaires est un aspect de maturation mais ne permet pas l’application du terme de ganglioneurome. En effet celui-ci est réservé à la présence de cellules ganglionnaires matures isolées dans un stroma schwannien. Le terme de ganglioneuroblastome ne peut être utilisé que quand il y a au moins 50% de ganglioneurome dans la tumeur. Il faut donc faire un échantillonnage macroscopique soigneux de la tumeur et une cartographie des composants. Le prélèvement en totalité d’un plan équatorial de la tumeur est recommandé. Il faut également noter la présence de formations nodulaires.

Une fois le diagnostic établi il faut préciser le type de neuroblastome et y adjoindre les facteurs pronostiques majeurs. L’indice MKI (mitoses, kariorexies) de Shimada est très important pour les tumeurs indifférenciées. L’amplification de N-MYC est un autre facteur pronostique majeur et peut être fait soit en biologie moléculaire par extraction > 10 copies à partir de tissu congelé, soit par hybridation in situ sur noyaux interphasiques: FISH ; dans ce dernier cas il faut avoir fait des empreintes à partir de la tumeur initiale fraîche. La corrélation entre les deux méthodes est bonne.

Le dernier facteur pronostique majeur est l’âge du patient inférieur à 18 mois. La raison de cette barrière biologique liée à l’âge reste inexpliquée.

L’existence de nodules au sein des ganglioneuroblastomes est un facteur pronostique défavorable. L’amplification de N-MYC identifiée sur des cultures de cellules au départ sous forme de HSR ou de double minute s’avère être plus complexe en FISH et ne concerne jamais le chromosome 2 ou est le gène N-MYC, mais survient dans d’autres sites.

Le groupe des sarcomes d’Ewing/ PNET associe les tumeurs des parties molles à cellules basophiles en nappe qui ont en commun une translocation réciproque 11/22 fusionnant les gènes EWS/FLI1 le plus souvent. Elles regroupent les sarcomes d’Ewing des parties molles, les tumeurs basithoraciques dites d’Askin. CD99 ou MIC2 est un bon marqueur membranaire de ces tumeurs, il correspond a une substance de groupe sanguin dont le gène est sur le bras court des chromosomes X et Y. Ce marqueur n’est pas spécifique.

La biologie moléculaire a pris un rôle capital dans le diagnostic de ces tumeurs, mais elle n’a pas de valeur pronostique. Si le transcrit de fusion est introduit dans une lignée neuroblastique, celle ci exprime un profil morphologique et immunochimique de type Ewing. Le transcrit de fusion a un site de fixation à l’ARN alors que le gène normal se fixe à l’ADN. Un tel phénomène explique la dérégulation induite.

Les DSCRT ont un aspect morphologique proche mais sont distinctes par leur stroma desmoplasique et l’expression paradoxale concomitante de marqueurs tels CD99 et desmine. La translocation associée est EWS/WT1 et elles ont un mauvais pronostic.

Le rhabdomyosarcome alvéolaire peut mimer morphologiquement le sarcome d’Ewing ou être un foyer de différenciation au sein d’un rhabdomyosarcome d’aspect classique. Le nom d’alvéolaire vient d’un artefact de fixation ou la rétraction fait apparaître des septa conjonctifs grêles bordés par des cellules tumorales bourgeonnantes qui rappellent grossièrement le poumon embryonnaire. La desmine est positive dans le cytoplasme alors que la myogenine est un marqueur nucléaire. Surtout, seule la biologie moléculaire permet de faire le diagnostic dans les formes composites. Il faut donc toujours avoir un fragment congelé pour mettre en évidence le transcrit de fusion FKHR/ PAX3 ou 8. En effet les rhabdomyosarcomes alvéolaires ont un mauvais pronostic, ce qui justifie une chimiothérapie plus agressive. Ils perdent totalement l’aspect alvéolaire après la chimiothérapie et comportent de nombreux rhabdomyoblastes matures de viabilité incertaine.

Le chondrosarcome myxoide peut parfois prêter à confusion quand il comporte des nids de petites cellules basophiles mais le transcrit de fusion est différent : CHOP/EWS ou TAF2N.

Tumeurs a cellules fusiformes :

Elles comprennent le fibrosarcome infantile, le synoviosarcome, les rhabdomyosarcomes denses, les tumeurs myofibroblastiques inflammatoires, les tumeurs desmoïdes et les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques (MPNST : acronyme anglais).

Le fibrosarcome infantile est congénital, et est découvert le plus souvent dès la naissance. La prolifération tumorale est à cellules fusiformes en faisceaux entrelacés avec des foyers de nécrose et de nombreuses mitoses. Il existe des tumeurs composites trompeuses. Il n’y a pas de marqueur immunochimique mais il existe une translocation ETV6/NTRK3 en biologie moléculaire. Le pronostiic est bon et les métastases sont rares.

Le synoviosarcome monophasique peut survenir chez l’enfant mais n’est jamais présent dès la naissance ; il peut être monophasique à cellules fusiformes entrelacées en faisceaux ou être biphasique avec une composante épithéliale ou épithélioide. Les marqueurs immunochimiques sont les cytokeratines et l’EMA (epithelial membrane antigene) et Bcl2. La biologie moléculaire est également un marqueur avec les translocations SYT/SSX1, 2, ou 3. Il ne s’agit jamais de tumeurs articulaires et l’histogenèse de la tumeur est mal comprise ainsi que sa double différenciation.

Le rhabdomyosarcome dense peut mimer une autre tumeur à cellules fusiformes et prédomine en paratesticulaire. La desmine et la myogenine sont positives soulignant la nature musculaire de la tumeur.

La tumeur myofibroblastique inflammatoire est une entité un peu polymorphe qui recouvre l’ancien cadre des pseudotumeurs inflammatoires. La forme typique comporte des faisceaux collagènes hyalinisés entrelacés avec des myofibroblastes et des nids de plasmocytes. La localisation la plus fréquente est le poumon : 50%. Cette tumeur peut être ubiquitaire et pose, notamment dans la vessie, le problème du diagnostic différentiel avec les rhabdomyosarcomes à forme dense de la paroi vésicale. Il existe une forme dite angioinvasive récidivante. Il n’y a pas d’agent causal ; dans 30% des cas il existe une positivité pour P80 en immunochimie qui correspond a des translocations variées du gène ALK avec d’autres gènes. Ces translocations sont différentes de celles du lymphome à grandes cellules ALK positif qui est fréquent chez l’enfant. L’existence de translocations amène à se poser le problème de la nature tumorale vraie ou inflammatoire pure de ces tumeurs. Certains cas peuvent être liés au virus Epstein Barr et d’autres à HHV8, mais il s’agit alors d’un variant déficient détectable uniquement en biologie moléculaire.

La chirurgie seule est le traitement de choix de ces tumeurs et en assure la guérison.

Les tumeurs desmoïdes sont des tumeurs fréquentes chez l’enfant. Elles se développent soit au niveau des racines des membres, soit en périphérie. Les tumeurs desmoïdes associées au syndrome de Gardner sont plus souvent abdominales et post opératoires. Seules certaines mutations favorisent leur développement et quand une telle mutation est détectée en biologie moléculaire, il faut peser le risque et les avantages d’une colectomie prophylactique du cancer au cours d’une polypose digestive connue liée au gène APC. Pour la majorité des tumeurs il s’agit d’une prolifération tumorale fibroblastique de type tendineux aboutissant à une alternance de zones sclérophylles et de zones cellulaires actives. C-Kit est positif sur les cellules myofibroblastiques, mais il n’y a pas de mutation ni de marqueur de biologie moléculaire. Le traitement de choix est la chirurgie en passant à 1 cm de la tumeur sans la voire. En effet celle-ci donne des expansions en languettes dans les tissus avoisinants qui sont la cause de rechutes locales. Dans certains cas il peut exister une lésion kystique osseuse associée et il peut survenir des récidives à distance du foyer initial. La chimiothérapie est peu efficace.

Les tumeurs malignes des gaines nerveuses périphériques sont une complication évolutive d’une neurofibromatose de type 1, dans la plupart des cas aux alentours de la puberté et la majorité des cas échappe à la pédiatrie. Il faut alors examiner soigneusement le lacis nerveux et prélever soigneusement toutes les zones blanchâtres dures alors que le reste demeure un peu gélatineux. Il existe alors au sein du tronc nerveux une prolifération tumorale le plus souvent à cellules fusiformes mais dans certains cas, il peut exister un contingent à différenciation rhabdoide. La localisation et le contexte de NF1 font qu’il s’agit d’une MPNST (acronyme anglais).

Les tumeurs rhabdoides des tissus mous sont très rares si elles existent et un contingent rhabdoide dans une tumeur d’un autre type n’à aucune valeur diagnostique ou thérapeutique.

Tumeurs a cellules épithélioides :

Elles comprennent les synoviosarcomes biphasiques, les sarcomes épithélioides, et les sarcomes alvéolaires.

Le synoviosarcome biphasique ne diffère de la variante monophasique que du fait de la présence de travées ou de fentes à différenciation épithéliale ou épithélioides ; il est d’histogenèse inconnue (le terme de carcinosarcome proposé par certains n’a pas été retenu) ; la différentiation épithéliale peut n’être que focale. Les marqueurs de biologie moléculaire sont communs aux deux formes.

Le sarcome épithélioide est rare, il atteint l’adolescent et l’adulte jeune. Les membres et la région cervicale sont le siège d’élection. Il existe une prolifération nodulaire centrée par des cellules épithélioides entourées de cellules fusiformes. Parfois il existe des territoires de différenciation rhabdoide. Les métastases sont fréquentes. Les cellules épithélioides sont cytokeratine et EMA positives, la moitié d’entre elles est également CD34 positive. Il existe souvent une nécrose centrale des nodules et ceux ci ne doivent pas être confondus avec un granulome annulaire ou un nodule rhumatoïde profond (arthrite chronique juvénile). Il existe une translocation en cours de validation pour le diagnostic.

Le sarcome alvéolaire des tissus mous est rare et survient chez l’adolescent et l’adulte jeune. Chez l’enfant il atteint souvent la région de la tête et du cou. Le diagnostic repose sur la mise en évidence de nids cellulaires cernés par un stroma grêle riche en vaisseaux. Les cellules tumorales occupent le centre du nid, elles ont un cytoplasme abondant et des noyaux arrondis réguliers. Il existe des inclusions cristallines cytoplasmiques PAS positives. L’anticorps TFE3 colore leur noyau. Il existe une translocation ASPL/TFE3 qui est la cause de l’expression anormale de TFE3 en immunochimie. TFE3 est également un marqueur des carcinomes papillaires du rein chez l’enfant mais la translocation est différente.

Tumeurs myxoides :

Elles comprennent les liposarcomes myxoides, les chondrosarcomes myxoides et les rhabdomyosarcomes botryoides.

Le liposarcome myxoide est une tumeur composée principalement de cellules rondes ou ovales non lipogéniques associées à quelques lipoblastes au sein d’un stroma myxoide dont la vascularisation est particulière composée de vaisseaux ramifiés en réseau. Il est fréquent chez l’enfant et a un aspect macroscopique gélatineux. Il est S100 positif et la translocation CHOP/EWS est la plus fréquente. Il existe un contraste entre le caractère malin de la tumeur et sa régularité nucléaire.

Le chondrosarcome myxoide extrasqueletique est rare et a une architecture multinodulaire cernée par des septa conjonctifs denses souvent remaniés myxoides. Il existe quelques nids de cellules épithélioides ou de petites cellules basophiles. La cytokeratine, l’EMA et la S100 sont positives sur ces éléments. Il existe une translocation en biologie moléculaire CHN/EWS ou TFA2N.

Le rhabdomyosarcome botryoide est un sarcome fréquent chez l’enfant dans la sphère ORL et urogénitale. Il se présente souvent comme de faux bourgeons charnus inflammatoires développés à l’intérieur de cavités : nez, oreille, vessie, vagin. Sa particularité est de comporter un espace libre sous épithélial auquel fait suite une zone dense de prolifération et une zone plus profonde lâche myxoide ou les rhabdomyoblastes indifférenciés sont difficiles à reconnaître. Une telle stratification rappelle celle des végétaux et la zone dense de prolifération est appelée couche cambiale. La desmine et la myogenine sont d’une grande aide. Il n’existe pas de marqueur de biologie moléculaire. Le pronostic est bon actuellement après chimiothérapie et l’exérèse de foyers résiduels peut laisser en place quelques cellules rhabdomyoblastiques matures isolées sans conséquences. Il faut donc considérer que ces éléments sont trop différenciés pour proliférer ou qu’ils sont déjà en cours d’apophase débutante.

Commentaires :

L’échantillonnage d’une tumeur demeure un élément fondamental pour le diagnostic et l’investissement initial avec la congélation permet de répondre à des questions ultérieures ou d’affiner un diagnostic.

L’hématéine éosine reste une première approche et est complétée en seconde ligne par l’immunohistochimie. La biologie moléculaire peut être faite en routine dans un centre spécialisé uniquement, mais les prélèvements adéquats ont à être prévus dès le départ. Ils peuvent être transmis ultérieurement. Il faut donc prévoir un système de congélation et de conservation à moins 80°.

La connaissance des translocations équilibrées ou non a ouvert un nouveau champ de connaissance. Les gènes en cause au cours des translocations sont certes de bons marqueurs, mais ils ne sont qu’une approche du processus cancéreux sous jacent. En effet, il existe des familles de translocations avec certains gènes. C’est le cas de EWS et des gènes de la famille ETS. Un gène peut être un marqueur soit de tumeurs des tissus mous soit des lymphomes  selon son partenaire: ex : ALK1, TFE3. Un même type de translocations ETV6/NTRK3 se retrouve au cours de tumeurs variées telles le néphrome mésoblastique cellulaire, le fibrosarcome infantile et les cancers du sein secrétants, mais il existe différents variants de la translocation!

Le développement de la carte d’identité des tumeurs avec les puces n’a pas mis en évidence de voies métaboliques anormales. Les groupes histopathologiques ont été confirmés et affinés par l’analyse statistique avec l’apparition de nouveaux marqueurs potentiels.

Le cancer logiquement utilise les gènes du développement qu’il détourne à son propre compte, quel que soit son type. Les progrès ont été réels mais l’unicité ou la pluralité des cancers reste une énigme non résolue.

L’évolution des connaissances amène à un besoin régulier de synthèse et de mise à jour du pathologiste. Par exemple la mode des tumeurs myofibroblastiques est passée.

En conclusion :

Le diagnostic et les décisions thérapeutiques s’appuient de plus en plus sur l’immunohistochimie et sur la biologie moléculaire. Il faut donc systématiquement congeler des fragments de tumeur quand cela est possible.

Références :

Fletcher C.D.M., Unni K., Mertens F.: Tumors of soft tissue and bone. WHO classification of tumors; Pathology & Genetics, IARC Press 2002

Coffin C.M., Diner L.P., O’Shea P.A.: Pediatric soft tissue tumors ; Williams & Wilkins 1997