SOCIETE ALGERIENNE DE PATHOLOGIE 2000  

 

TROISIEMES JOURNEES NATIONALES DE PATHOLOGIE
Résumé 4

De l’Histiocytose X à l’Histiocytose Langerhansienne

Francis Jaubert Hôpital Necker Enfants Malades Paris

 

Initialement, trois entités anatomocliniques: le granulome éosinophile, la maladie de Hand Schüller Christian et la maladie de Letterer Siwe ont été individualisées.

Le granulome éosinophile est une lacune osseuse bien limitée à bords nets qui contient une suspension de cellules inflammatoires : histiocytes dont certains ont un noyau en forme de banane, cellules géantes multi nucléées, lymphocytes, plasmocytes et polynucléaires éosinophiles. Dans la majorité des cas la lésion est unique et guérie par simple curetage. Quand il s’agit d’une lésion ancienne il apparaît une fibrose inflammatoire dans laquelle il faut savoir retrouver un foyer granulomateux encore actif.

La maladie de Hand Schüller Christian associe souvent un diabète insipide à des lésions cutanées et osseuses. La lésion cutanée ressemble à une éruption érythémateuse qui prédomine sur le scalp ou le dos et la face antérieure du thorax. Une biopsie montre un infiltrat inflammatoire ayant une activité jonctionnelle, c’est à dire dermo-épidermique. Cet infiltrat comporte des histiocytes à noyau en forme de banane, des éosinophiles, des cellules géantes multinucléées et des lymphocytes. En cas de lésion ancienne, la composante jonctionnelle a disparu et il ne persiste que des cellules histiocytaires dans le derme sans éosinophiles. La tige pituitaire quand elle est biopsiée montre une hypophysite lymphocytaire qui est un diagnostic différentiel des dygerminomes. Le diabète insipide est une séquelle importante quand la maladie s’éteint. Celle-ci peut se compliquer d’une leucoencéphalopathie démyélinisante cérébelleuse invalidante.

La maladie de Letterer Siwe est une atteinte diffuse multiviscerale avec hépatosplénomégalie, polyadénopathies et envahissement médullaire. Le diagnostic peut être obtenu par une biopsie cutanée ou viscérale. Il existe alors une infiltration par des histiocytes à noyau encoché en banane. Le pronostic est très mauvais et proche de celui des hémopathies malignes.

Devant ces similarités histopathologiques, Lichtenstein en 1953 a proposé de regrouper ces maladies sous le nom d’ Histiocytoses X (X ayant la signification de l’inconnue en mathématique: de cause inconnue). Cette vision avait l’avantage d’intégrer les formes intermédiaires des entités précédentes au sein d’un continuum.

Par ailleurs, il existait une maladie pulmonaire chez l’adulte jeune, réveillée par un pneumothorax, qui comportait le même infiltrat inflammatoire autour des bronchioles terminales et qui évoluait vers la formation de lésions bulleuses et l’insuffisance respiratoire. Dans un certain nombre de ces cas, il existait aussi des lacunes crâniennes de type granulome éosinophile. C’est l’étude en microscopie électronique de cette histiocytose X pulmonaire qui a été la source des progrès ultérieurs.

La microscopie électronique à partir des lésions pulmonaires a permis de mettre en évidence au sein du cytoplasme des cellules histiocytaires à noyau encoché une structure pentalaminaire périodique renflée en raquette à une extrémité. Il ne s’agissait pas d’une inclusion virale comme cela avait été espéré, mais d’un organite cellulaire (F. Basset ; 1965). Il s’avéra que le corps X avait la même structure que les organites cytoplasmiques des cellules dendritiques de l’épiderme encore appelées cellules de Langerhans depuis 1868 (granules de Birbeck; 1961). Ultérieurement le corps X s’avéra présent dans tous les cas de granulome éosinophile, de Hand Schuller Christian et de Letterer Siwe chez l’enfant. L’histiocytose X pouvait donc être rattachée à une lignée cellulaire physiologique et le nom d’histiocytose langerhansienne fut proposé (C. Nezelof).

L’immunohistochimie confirma cette idée avec les marqueurs S100 d’abord puis CD1a ultérieurement. La langerin, lectine isolée à partir des corps X s’avéra une structure essentielle de cet organite. La transfection virale de la langerin dans des fibroblastes induit la formation de multiples inclusions cytoplasmiques typiques. L’anticorps antilangerin est un marqueur immunochimique qui n’a pas détroné le CD1a pour le diagnostic.

L’origine médullaire des cellules de langerhans a été prouvée au cours des greffes de moelle. Il est apparu que les marqueurs de différenciation périphériques CD1a et les inclusions cytoplasmiques n’apparaissaient qu’en périphérie et que ces cellules pouvaient être recrutées localement après stimulation par le DNCB. Des cellules de même type sont retrouvées dans les lymphadénopathies dermatopathiques et dans le stroma des adénocarcinomes pulmonaires. Elles sont présentes à l’état physiologique dans le liquide des lavages bronchoalvéolaires et leur nombre peut atteindre 6% chez les fumeurs. In vitro, les cellules histiocytaires du sang peuvent se différencier et devenir CD1a positive sous l'influence du GM-CSF et du TGF bêta ou de l’interleukine 4. Leur homing tissulaire dépendrait de l’E-Cadherine.

La fonction des cellules de langerhans est de présenter certains antigènes. Le CD1a permet la présentation d’antigènes lipidiques alors que la langerin, lectine transmembranaire, reconnaît le mannose des glycoprotéines. Le granule cytoplasmique specialisé permettrait la concentration de l’antigène.

La nature inflammatoire ou tumorale de l’histiocytose Langerhansienne est toujours discutée d’un point de vue clinique et biologique. Les histiocytes langerhansiens des foyers d’histiocytose langerhansienne ne prolifèrent pas.

La clonalité de l’histiocytose langerhansienne a été avancée sur des travaux comparant le pourcentage de réduction à l’homozygotie du récepteur des androgènes (HUMARA situé sur le chromosome X) avec le pourcentage d’histiocytes CD1a présents dans des cas variés de la maladie. Le même travail fait sur des localisations pulmonaires a montré une variabilité, la perte d’hétérozygotie n’étant présente que dans 30% des cas.

La génomique a tenté d’apporter une réponse malgré l’absence de mitoses. La CGH faite à partir de prélèvements riches en cellules de Langerhans obtenues par microdissection de coupes congelées a permis de mettre en évidence des anomalies multiples et récurrentes de l’équilibre chromosomique. L’étude en LOH (perte de l’hétérozygotie) des principaux chromosomes incriminés a permis de confirmer ce résultat pour les chromosomes 9 et 22. Des travaux similaires faits à partir de localisations pulmonaires ont confirmé ces résultats, mais ont aussi montré qu’ils variaient d’un foyer à l’autre chez un même individu. La greffe chez la souris nude est toujours un échec et la mise en culture donne généralement une survie in vitro de 40 jours. Une lignée cellulaire a été obtenue à partir d’une culture, elle est CD1a négative et CD10 positive et montre une translocation 9/17 et un chromosome marqueur non identifié de façon plus fine. Dans la lésion initiale il existe bien des cellules CD10 positives et il est possible que la lignée isolée soit purement stromale. L’ensemble de ces résultats souligne une instabilité génomique.

Les agents pathogènes causaux les plus souvent incriminés sont HHV6, CMV, EBV.

Les recommandations actuelles de la société des histiocytoses (Histiocytic Society) sont de différencier les histiocytoses langerhansiennes selon leur diffusion en :

Forme monosystémiques : ex os uni ou pluriloculaire, ganglion, peau qui sont de pronostic favorable.

Formes plurisystémiques: ex.: hypophyse, os, peau, ou disséminées qui justifient une chimiothérapie de part leur évolution défavorable.

Références récentes:

Dacic S., et al. Genotypic analysis of pulmonary langerhans cell histiocytosis ; Hum. Pathol. 34 :1345-1349 ; 2003.

Egeler R.M. Langerhans cell histiocytosis in Hematology / oncology clinics of north america Saunders ed. april 1998.

Geissmann F. et al. Transforming growth factor beta 1, in presence of granulocyte / macrophage colony-stimulating factor and interleukin 4, induce differentiation of human peripheral blood monocytes into dendritic langerhans cells ; J. Exp. Med. 16 :961-966 ; 1998.

Murakami I. et al. Detection of molecular cytogenetic aberrations in langerhans cell histiocytosis of bone. Hum Pathol. 33 :555-60 ; 2002.

Willman C.L.et al., Langerhans’-cell histiocytosis ( histiocytosis X )- a clonal proliferative disease ; N. Engl. J. Med. 331 : 154-160 ; 1994.

Yousem S.A. et al. Pulmonary langerhans’ cell histiocytosis : molecular analysis clonality ; Am. J. Surg. Pathol.25 : 630-636 ; 2001